血液中成熟的NK细胞能够对肿瘤微环境产生的趋化因子梯度做出反应，并迁移到肿瘤部位，如图1所示。瘤内NK细胞通过激活性和抑制性受体与肿瘤细胞相互作用。一旦激活，浸润型NK细胞就可以发挥其抗肿瘤活性，释放IFN-γ和细胞毒性蛋白。此外，分泌型趋化因子也可以与表达在肿瘤细胞上的相应受体结合，以自分泌的方式促进肿瘤细胞的增殖和转移。

二、趋化因子受体的下游信号通路

趋化因子受体是具有配体结合N端和7个跨膜结构域的G蛋白偶联受体（GPCRs）。一旦与相应的趋化因子配体结合，细胞内的G蛋白构象就会发生变化，与受体分离，导致Gα-ATP复合物和Gβγ异源二聚体的释放，如图2所示。大多数趋化因子受体与Gαi亚基偶联，但也可以通过其他Gα蛋白发出信号，如Gα_12/13、Gα_s和Gα_q。一旦被激活，Gαi亚基可以抑制cAMP的产生，诱导Ras/RAF/MAPK信号通路，以及PI3K/Akt通路。细胞迁移的主要调控因子是释放的Gβγ异源二聚体，它不仅激活PI3K/Akt通路控制肌动蛋白重组，还通过PLC调控Ca²⁺动员和MAPK信号传导。Gβγ异源二聚体也参与了β-抑制素的募集，这对趋化因子受体的脱敏和内化至关重要。

图2 趋化因子受体的下游信号通路示意图

三、趋化因子受体在NK细胞的瘤内归巢和迁移中起着关键作用

趋化因子受体-配体的相互作用是NK细胞有效动员到实体肿瘤的关键驱动因素。将NK细胞定向到特定的体内位置涉及到特定受体的参与，不同NK细胞亚群其趋化因子受体表达是不同的，如图3所示。

图3 趋化因子受体-配体相互作用驱动NK细胞瘤内归巢及迁移

四、改善NK细胞瘤内浸润的策略

1、增强NK细胞趋化因子受体

（1）细胞因子影响NK细胞表面趋化因子的表达

如CXCR3在静息的外周血NK细胞中弱表达，在IL-2和/或IL15刺激下，CXCR3在NK细胞体外扩增时显著上调，如表1所示。体外扩增NK细胞时添加细胞因子可以调节NK细胞表面相应趋化因子受体的表达。

（2）基因工程NK细胞表达趋化因子受体

除了添加细胞因子外，还可以利用基因工程技术过表达NK细胞表面趋化因子受体，以此提高NK细胞对肿瘤细胞的浸润能力。表2为文献总结的几种过表达趋化因子受体的工程化NK细胞。

2、改变肿瘤微环境

实体肿瘤的一个重要免疫抑制特征是肿瘤微环境，这也已经被证明确实会损害NK细胞的活性和功能。所以在某种情况下，即使NK细胞表达趋化因子受体，但肿瘤微环境中相应趋化因子配体表达不足，仍然会限制NK细胞的迁移。针对这种情况，可以通过改变肿瘤微环境中可溶性趋化因子配体的浓度，来促进NK细胞的肿瘤内浸润，以提高其抗肿瘤能力。例如，瘤内注射IFN-γ可以诱导CXCR3配体CXCL9、CXCL10和CXCL11的局部表达，从而间接促进NK细胞的浸润。