增强CAR-T细胞干性并抵抗耗竭：肌苷代谢重编程
CAR-T细胞疗法在血液瘤的临床治疗中取得了瞩目的成绩，然而对抗实体瘤仍是巨大的挑战，T细胞的耗竭是其效率的主要限制因素。腺苷（Ado）是一种免疫抑制核苷，与肿瘤微环境（TME）中的免疫逃逸有关。CD39介导Ado的早期生成，由调节性T细胞和耗竭T细胞表达。CD39将ATP代谢生成ADP/AMP，再由CD73产生Ado，通过A2aR诱导cAMP抑制NF-κB。尽管已有研究表明患者预后的改善与CD39肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关，但CD39表达也预示T细胞的功能失调和耗竭。
近日，斯坦福大学医学院癌症细胞治疗中心的Dorota D. Klysz教授团队在Cancer Cell杂志发表了题为“Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency”的文章。通过体外CAR-T细胞耗竭模型，揭示了CD39和CD73在免疫抑制中的作用机制，试图通过改造腺苷抗性来增强CAR-T细胞的功能。
近日，斯坦福大学医学院癌症细胞治疗中心的Dorota D. Klysz教授团队在Cancer Cell杂志发表了题为“Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency”的文章。通过体外CAR-T细胞耗竭模型，揭示了CD39和CD73在免疫抑制中的作用机制，试图通过改造腺苷抗性来增强CAR-T细胞的功能。
研究结果表明，CD39在功能失调的CD8+T细胞中高表达，其由CAR信号驱动，该亚群通常共表达CD73，通过产生Ado来介导相关免疫抑制，表现为IL-2分泌水平降低，以及TGF-β等与T细胞抑制相关因子上升。研究人员通过敲除CD39、CD73或A2aR，试图增强CAR-T细胞功能，但收效甚微。
相较之下，通过表达锚定的腺苷脱氢酶（ADA）—将Ado代谢为肌苷（INO），则可以显著提升CAR-T细胞的干性，且耗竭相关基因下调。而在培养过程中添加INO可以达到同样效果，且提升了CAR-T细胞的效应功能。
转录水平、蛋白水平和表观遗传学分析都证明，不同时间添加INO均增加了CD8+CD62L+细胞比例，增强细胞毒性，以及增加耗竭细胞的干性，并具有剂量依赖性。INO培养的CAR-T细胞在小鼠体内有更强的抗肿瘤能力，在接受Her2-INO-CAR-T治疗后17天检测，小鼠血液中T细胞数量是对照组的10倍。
随后，单细胞分析和代谢分析结果进一步证明了INO诱导细胞代谢重编程，减少糖酵解和葡萄糖代谢，同时增加谷氨酰胺分解和多氨合成代谢。但是CAR-T细胞的糖酵解并未完全抑制，这也与先前证明INO能为糖酵解提供碳源是一致的。这些结果也都指向INO诱导代谢重编程，增强细胞干性和功能。
最后，研究人员尝试了用含INO的培养基大规模生产临床级CAR-T细胞，发现INO组与对照组在转导效率、细胞活性和CD4/CD8比例方面均无显著差别，虽然细胞增殖受到一定抑制，但仍可满足临床要求，且幼稚T细胞和记忆T细胞的比例更高，分泌更多IL-2和IFN-γ，并且在小鼠体内表现出更强、更持久的抗肿瘤能力。
综上所述，INO通过诱导T细胞代谢重编程，增强细胞干性，抵抗免疫抑制，增强CAR-T效应功能，并适用于临床级别的大规模生产。或可为CAR-T细胞对抗实体瘤的困境提供一种解决思路。
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